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大咖讲述在“高效低毒个体化”治疗理念指导下，吡咯替尼 来曲唑 达尔西利三联方案缘何成为TPBC的新辅助治疗优选。
三阳性乳腺癌（TPBC）是一种临床亚型、生物学特征及治疗应答均不同于其他类型的特殊类型的乳腺癌。目前TPBC的治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但是与HR-/HER2 乳腺癌相比，TPBC对标准新辅助治疗的反应较差[1]。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了中国医科大学附属盛京医院刘彩刚教授、牛楠教授团队开展的一项多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期MUKDEN 01临床研究[2]，旨在评估吡咯替尼 来曲唑 达尔西利用于TPBC新辅助治疗的疗效和安全性。为丰富早期TPBC新辅助治疗决策提供了新的有力循证。基于此背景，医学界特邀两位研究者就该研究的相关问题发表真知灼见。
TPBC具有独特生物学特性，目前尚缺乏有效治疗选择
关于设计该研究的初衷，刘彩刚教授表示，近些年，国内民族药企奋力崛起，乳腺癌新药不断涌现，为进一步拓展这些新型药物的医学价值，使得更多乳腺癌患者能从中获益，这成为开展该研究的一大背景。另一方面，从疾病角度考虑，TPBC代表了一种特殊的乳腺癌亚型，既一定程度表现出HER2阳性乳腺癌的特征，针对抗HER2治疗敏感；同时还兼具部分HR阳性乳腺癌的特征，对大多数内分泌治疗都有一定敏感性。但这种敏感性却不如单纯HR阳性或HER2阳性乳腺癌，这是因为在TPBC中HER2与HR信号通路存在交叉作用（cross talk）[1]，并且目前的临床前和临床证据都支持HER2过表达在乳腺癌内分泌治疗原发性耐药中起到了重要作用，由此说明TPBC接受抗HER2治疗的同时会引起一定程度的内分泌治疗耐药[3]。不仅如此，也有研究显示，ER表达也会影响HER2阳性乳腺癌的靶向治疗疗效，本质分型为Luminal型的的HR /HER2 乳腺癌的生物学特性与HR /HER2-乳腺癌相似，在新辅助治疗阶段对抗HER2靶向治疗的治疗应答较弱，比如病理学完全缓解（pCR）率较低。并且随着ER表达水平的升高，pCR率呈现逐渐下调的趋势[4]。
“鉴于TPBC对抗HER2标准新辅助治疗应答率相对较低，真实世界显示的pCR率仅在20%-24%之间，而单纯HER2阳性乳腺癌的pCR率能达到40%以上，从这个背景上讲，我们选择了HER2阳性乳腺癌中pCR率最低的一个类型，这是一个硬骨头，我们要啃就啃硬骨头”，刘彩刚教授强调道。
目前而言，TPBC乳腺癌仍存在未被满足的治疗需求。这是因为既往研究中TPBC往往都被归类在HER2阳性乳腺癌中，并没有被作为一个独立的分型，目前指南推荐的治疗方案也多为抗HER2靶向联合化疗。尽管抗HER2靶向药物的出现彻底改善了HER2阳性乳腺癌的治疗现状，但这些方法对TPBC患者的疗效仍然有限，有待探索更为优化的治疗策略。
遵循“高效低毒个体化”治疗理念，构建MUKDEN 01研究最佳药物组合
刘彩刚教授指出，鉴于妥妥双靶联合化疗（THP）并未给TPBC患者带来令人满意的pCR率，MUKDEN 01研究在方案选择上避开了化疗和妥妥双靶，而是选择了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为抗HER2治疗药物，其通过与胞内酪氨酸激酶结构域结合来阻断HER2信号的传导。并且考虑到抗HER2治疗的同时会增加CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的可能性，因此在选择小分子TKI的前提下，进一步联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物同时阻断HR和HER2信号通路的传导。而且刘彩刚教授强调：“我们并不是单纯的按照这两个治疗方向来进行药物的选择，而是我们中心之前做过大量基础研究，其结果显示CDK4/6抑制剂与小分子TKI吡咯替尼具有很强的协同作用”。由此说明，MUKDEN 01研究中CDK4/6抑制剂达尔西利联合抗HER2治疗药物吡咯替尼再加上内分泌治疗药物来曲唑的三联模式是一个能够实现全面阻断的合理搭配。
“我们中心在做科学研究或者临床试验的时候，都始终贯穿一个系统理念，即‘高效低毒个体化’”，这一点在MUKDEN 01研究方案的设计上也得到了充分体现。对此，刘彩刚教授进一步指出，目前乳腺癌年轻化的趋势愈加明显，而这些年轻患者往往对脱发、影响生育功能等不良反应有更高的关注度。既往诸如TCbHP（紫杉类 卡铂 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗）、THP（紫杉类 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗）这些针对HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案中，因化疗导致的脱发不良反应发生率往往较高，并不能很好的满足年轻乳腺癌患者的治疗需求。另外，对于一些不能耐受化疗的老年患者，或者不能进行手术治疗的局部晚期患者，既往标准治疗也不能带来很好的治疗获益。而MUKDEN 01研究中这种三联的免化疗方案能够很好地契合年轻或者老年等特殊患者人群的治疗需求，并且该研究中将患者的年龄上限从75岁延长至80岁，能够让更多不能耐受化疗的老年患者或者局部晚期不可手术患者，获得降期手术根治的机会。
在研究方案的选择上，牛楠教授也提出了自己的深刻见解。她指出，CDK4/6抑制剂能通过选择性抑制CDK4/6激酶的功能，阻断肿瘤细胞从G1期过渡到S期，从而发挥抗肿瘤作用[5]。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，而吡咯替尼作为一种针对HER1、HER2和HER4的不可逆泛HER抑制剂，可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路，造成细胞周期阻滞[6]。因而从药物作用机理上看，CDK4/6抑制剂与吡咯替尼联合应用能发挥协同机制。并且国内沈琳教授团队在临床前AVATAR小鼠和I期临床试验（NCT03480256）患者中证实[7]，达尔西利联合吡咯替尼能够提高吡咯替尼难治HER2阳性胃癌的治疗敏感性，进一步支持了达尔西利联合吡咯替尼的合理性。
此外，从药物特性上看，达尔西利的III期DAWNA-1试验[8]也验证了其优异的疗效和独特的安全性优势，达尔西利 氟维司群与安慰剂 氟维司群相比，可显著改善HR /HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS，15.7个月vs 7.2个月；HR=0.42）。整体安全性良好，特别是肝酶异常和腹泻的发生率相较于同类CDK4/6抑制剂更低。“因而MUKDEN 01研究中选择达尔西利可以说非常契合刘院长提出的‘高效低毒个体化’的治疗理念”，牛楠教授强调道。
吡咯替尼在随机对照III期PHOEBE试验[9]中，能为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者带来长达12.5个月的中位PFS，显著长于对照组的6.8个月。在应用于早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的PHEDRA研究[10]中，吡咯替尼组由独立评审委员会评估的总病理学完全缓解（tpCR）率可较安慰剂组显著提高19%（41.0%vs.22.0%，P＜0.001）；乳腺病理学完全缓解（bpCR）率提高20.1%（43.8%vs.23.7%）；客观缓解率（ORR）分别为91.6%和81.9%。并且在同样用于新辅助治疗的Panphila研究[11]中，吡咯替尼也有亮眼表现，针对意向治疗人群（ITT）的pCR率高达55.1%。不仅如此，牛楠教授强调：“从我们的临床应用经验来看，吡咯替尼的疗效非常显著，并且它的安全性如何管理，我们临床的经验也非常丰富。正是基于这些考量，我们选择了达尔西利和吡咯替尼的联合，并且再加上常用的内分泌治疗药物作为MUKDEN 01研究的治疗方案”。
吡咯替尼 来曲唑 达尔西利高效低毒，新辅助治疗TPBC不输抗HER2靶向联合化疗
MUKDEN 01研究旨在探索TPBC患者全口服、免化疗的新辅助疗法（吡咯替尼 来曲唑 达尔西利）的安全性和有效性。牛楠教授指出，截至2021年9月6日，该研究第一阶段共纳入61例既往未经治疗、组织学证实为II-III期的TPBC（HER2阳性、ER阳性和PR阳性）患者。疗效数据表明，tpCR率为29.5%（18/61）；bpCR率为34.4%（21/61）；残余肿瘤负荷（RCB）0-Ⅰ患者占比达54.1%（33/61）；Ki67的平均表达从基线值38.7%降低到手术样本的19.3%（P=0.0001）；并且客观缓解率（ORR）达到88.5%。
回顾相关研究数据，全球NeoSphere研究[12]中针对纳入的ER且/或PR阳性患者（46.7%），THP方案新辅助治疗的tpCR率为22%。并且针对亚洲人群的PEONY研究[13]中，ER且/或PR阳性患者（52.7%）接受THP新辅助治疗的tpCR率为33.3%。此外，吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期PHEDRA试验[10]中，ER且/或PR阳性患者（54.9%）的tpCR率为29.9%，体现了小分子TKI联合曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌也具有较大的pCR获益潜力。由此表明，MUKDEN01研究的疗效（tpCR率）与同类研究结果相当，且疗效不输抗HER2靶向联合化疗的标准疗法。
不仅如此，既往NA-PHER2研究[14]中，纳入的HER2阳性且ER阳性患者接受妥妥双靶联合哌柏西利和氟维司群新辅助治疗的tpCR率为27%，Ki67水平从31.9%下降至12.1%（P=0.013），ORR为97%。从这些疗效数据上看，MUKDEN01研究与之平齐，这也提示小分子TKI的抗HER2治疗活性与标准的大分子单抗可以相提并论。
值得强调的是，从上述研究的人群特征来看，仅仅MUKDEN01研究纳入了真正意义上的TPBC患者，即HER2阳性、ER阳性和PR阳性，而其他新辅助治疗研究中，并未严格要求ER和PR必须同时为阳性，即这些研究中提及的相关治疗获益并不是完全针对TPBC患者。既往研究均表明，HR /HER2 乳腺癌患者对标准新辅助治疗的敏感度降低，其pCR率较HR-/HER2 患者明显降低[12,13]。并且鉴于也有研究表明，ER与HER2信号通路还存在交叉影响[1]，这些共同提示从理论上来看，TPBC患者相比ER且/或PR不表达或者低表达的乳腺癌患者，从抗HER2治疗中得到的获益应该更少。但令人惊喜的是，实际上，MUKDEN01研究中TPBC患者接受吡咯替尼联合达尔西利加来曲唑的pCR率并不比其他新辅助治疗研究逊色。
牛楠教授还补充道：“MUKDEN01研究中ORR获益达到88.5%，我们在开展临床研究的过程中也观察到该三联方案具有快速缩瘤的特点，这也给我们树立了完成全程新辅助治疗的信心，这一点也值得关注。”
此外，安全性数据表明：最常见的3级不良反应为中性粒细胞减少（30例[49%]）)、白细胞减少（13例[21%]）、腹泻（9例[15%]）和口腔黏膜炎（4例[7%]）。有5例4级中性粒细胞减少（8%），1例4级AST升高（2%），但在整个研究中没有出现其他严重不良反应和死亡。研究中观察到的治疗相关毒性与各自药物单药使用的毒性谱相一致，且由于该研究中达尔西利和吡咯替尼均未使用足剂量，因而与之相关的不良反应发生率相比各自单药治疗更低。并且在化疗常见的肝脏毒性、脱发、发热性中性粒细胞减少不良反应方面，该联合方案呈现出优势，整体安全性良好。
MUKDEN01研究提供的全口服、免化疗方案，成为疫情常态化背景下TPBC患者治疗优选
目前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）仍在全世界大流行，疫情防控期间医疗系统运行受限、医护资源相对减少，对乳腺癌患者的治疗也会产生较大影响。针对此背景，刘彩刚教授表示，MUKDEN01研究中吡咯替尼 来曲唑 达尔西利的三联方案，因为不需要静脉化疗且治疗药物全口服，患者所需往返医院次数相对较少，并且更能保证规律性治疗，使患者能够持续性获益。此外，如上所述，该联合方案新辅助治疗TPBC具有良好的疗效和可管理的毒性，其pCR率与THP标准新辅助治疗方案相当。因此，在COVID-19疫情常态化的情况下，对于TPBC患者，MUKDEN01研究提供了一种全口服、免化疗的治疗方案，不仅疗效和安全性得到保证，且便捷性更佳。
MUKDEN01研究展现广阔前景，后续探索仍在继续
最后，刘彩刚教授表示，在中国的乳腺癌患者中，绝大多数为早期患者。让患者在疾病的早期阶段就接受较好的治疗，推迟进入晚期阶段的时间或者减少进入晚期阶段的患者比例，在乳腺癌的全程管理中具有重要意义。这提示有必要探索高效、低毒的新辅助治疗方案，以期让患者获得更长的总生存时间和更好的生活质量。此外，在MUKDEN01研究结束之后，未来还可以尝试探索吡咯替尼 来曲唑 达尔西利这一三联方案与THP标准新辅助治疗头对头比较的研究，如果能获得阳性结果，这将进一步支持该方案不仅针对年轻或者老年这些有特殊要求的患者群体是更具优势的治疗选择，而且对于新辅助常规治疗也是很好的选择。
刘彩刚教授也进一步指出：“目前我们只是在新辅助治疗阶段看到了该治疗方案的良好疗效，如何将这种疗效转化为患者的长期生存获益，需要3-5年的随访，希望在经过长期随访之后，我们仍能将好的结果报道给大家。此外，随着吡咯替尼近期在早期乳腺癌领域获批适应症，相信这种方案在临床上的推广也将更进一步”。
专家简介
刘彩刚 教授
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中国医科大学附属盛京医院二级教授，博士生导师
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中国医科大学附属盛京医院肿瘤中心主任
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中国医科大学延安医院业务副院长
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教育部“长江学者奖励计划”青年学者
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国家百千万人才工程国家级人选
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有突出贡献的中青年专家
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辽宁特聘教授
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辽宁省医学会乳腺分会候任主任委员
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辽宁省细胞生物学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会主任委员
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辽宁省医学会伦理学分会副主任委员
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中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组常委
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中国性学会乳腺疾病分会副主任委员
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中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地负责人
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中国医师协会微无创委员会委员
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中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
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中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
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纽约科学院特邀专家
专家简介
牛楠 博士
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中国医科大学附属盛京医院肿瘤中心；
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辽宁省生命关怀协会肿瘤分会委员；
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辽宁省生物治疗学会肿瘤微创治疗与组织重建学会委员；辽宁省生命关怀协会营养学分会委员。
参考文献：
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